Nuovo coronavirus: il punto sui vaccini in sperimentazione

A cura di: C. Silvestri e C. Stasi


21/4/2021
Una parte importante della comunità scientifica sta lavorando sulla predisposizione di un vaccino efficace contro Covid-19. Questo approfondimento riporta gli ultimi aggiornamenti in materia, concentrandosi sui vaccini attualmente in fase 3 e fase 4 di sperimentazione. 



Indice degli argomenti
  • Vaccini a RNA
    • vaccino Pfizer-BioNTech
    • vaccino Moderna
    • vaccino CureVac
  • Vaccini a vettore virale non replicante
    • vaccino AstraZeneca + University of Oxford
    • vaccino Gamaleya Research Institute + Health Ministry of the Russian Federation
    • vaccino Janssen Pharmaceutical
    • vaccino CanSino Biological Inc./Beijing Institute of Biotechnology
  • Vaccini a virus inattivato
    • vaccino Sinovac
    • vaccino Sinopharm + China National Biotec Group Co + Wuhan Institute of Biological Products

Ultime novità


 
Su quali tipologie di vaccini si sta lavorando

La Coalition for Epidemic Preparedness and Innovations (CEPI), organizzazione internazionale che ha lo scopo di promuovere lo sviluppo e lo stoccaggio di vaccini contro microorganismi in grado di causare nuove e spaventose epidemie, sta coordinando i numerosi progetti per la preparazione di vaccini contro il virus SARS-CoV-2.

A causa della recente scoperta del virus e della difficoltà di prevedere il tipo di risposta immunitaria prodotta, le strategie adottate risultano molto diversificate fra loro e, di conseguenza, il tipo di vaccino in grado di proteggere dall’infezione.

In particolare, i ricercatori stanno lavorando su cinque tipologie di vaccini:
  • Vaccino a RNA: si tratta di una sequenza di RNA sintetizzata in laboratorio che, una volta iniettata nell’organismo umano, induce le cellule a produrre una proteina simile a quella verso cui si vuole indurre la risposta immunitaria (producendo anticorpi che, conseguentemente, saranno attivi contro il virus)
  • Vaccino a DNA: il meccanismo è simile al vaccino a RNA. In questo caso viene introdotto un frammento di DNA sintetizzato in laboratorio in grado d’indurre le cellule a sintetizzare una proteina simile a quella verso cui si vuole indurre la risposta immunitaria
  • Vaccino proteico: utilizzando la sequenza RNA del virus (in laboratorio), si sintetizzano proteine o frammenti di proteine del capside virale. Conseguentemente, iniettandole nell’organismo combinate con sostanze che esaltano la risposta immunitaria, si induce la risposta anticorpale da parte dell’individuo.
  • Vaccino inattivato: è ottenuto uccidendo il virus con sostanze chimiche, con il calore o con le radiazioni. Il virus intero inattivato include l'intero virione che causa la malattia, pertanto presenta diverse parti antigeniche, che inducono nell’ospite (persona sottoposta a vaccinazione) una risposta immunologica contro il patogeno. Il virus intero inattivato presenta diversi vantaggi, tra cui un basso costo di produzione, sicurezza e non implica manipolazione genetica. Questo approccio utilizza una tecnologia che ha dimostrato di funzionare molto bene, sono infatti prodotti con questa metodologia i vaccini contro l'influenza e la poliomielite, ma richiede attrezzature di laboratorio specializzate e può avere un tempo di produzione relativamente più lungo rispetto ad altre metodiche.
  • Vaccino a vettore virale non replicante: utilizza un virus sicuro come l’adenovirus che è stabile e non replicante per trasportare materiale genetico oppure uno o più antigeni che inducono in tal modo un’immunità cellulo-mediata oltre ad una risposta immunitaria umorale. I vaccini vettoriali sono caratterizzati da una forte immunigenicità e sicurezza. Esistono oltre 50 sottotipi di Adenovirus umano, fra cui l’Adenovirus sierotipo 5 (Ad5) che è un virus stabile e non replicante, utilizzato nello sviluppo di diversi vaccini. Tuttavia, l'immunità preesistente contro Ad5 umano è diffusa, ostacolando il suo utilizzo come vettore per lo sviluppo di vaccini. L'adenovirus di scimpanzé (usato per esempio nel caso del vaccino ChAdOx1) rappresenta un'alternativa al vettore di adenovirus umano per la sua sicurezza e la mancanza di immunità preesistente negli esseri umani.
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Come funziona la sperimentazione clinica di un vaccino


Nonostante la forte pressione esercitata dalla pandemia di COVID-19, e la speranza che ognuno di noi ripone nella ricerca scientifica, il futuro utilizzo di un vaccino deve essere necessariamente preceduto da studi rigorosi che richiedono il tempo necessario per valutarne l’efficacia e la sicurezza.

Inizialmente la ricerca ha inizio con la valutazione in vitro delle componenti dell’agente che andrà a costituire la componente attiva del vaccino.

Una volta definito questo aspetto ha inizio la cosidetta fase preclinica in cui viene testata la risposta immunitaria e/o i meccanismi avversi su organismi viventi complessi non umani.

Superata questa fase ha inizio la vera e propria sperimentazione clinica sull'uomo, che normalmente inizia dopo circa 2-5 anni dalle iniziali ricerche sulla risposta immunitaria, cui seguono altri 2 anni di prove pre-cliniche che coinvolgono la sperimentazione animale. La sperimentazione clinica si realizza in 3 fasi, in base al modello sperimentale adottato, la quantità di componente somministrata e la numerosità del campione di popolazione coinvolta: 

  • Fase I: prima somministrazione del vaccino sull’uomo per valutare la tollerabilità e la sicurezza del prodotto (il numero dei soggetti coinvolti è molto ridotto)
  • Fase II: se la fase I ha mostrato risultati positivi, il vaccino viene somministrato ad un numero maggiore di soggetti (sempre eseguo) per valutare la risposta immunitaria prodotta, la tollerabilità, la sicurezza e definire le dosi e i protocolli di somministrazione più adeguati. 
  • Fase III: se la fase II ha mostrato risultati soddisfacenti, il vaccino viene somministrato a un numero elevato di persone allo scopo di valutare la reale funzione preventiva del vaccino. 
  • Fase IV: gli studi di fase IV iniziano dopo che il vaccino è stato approvato per l’immissione in commercio, infatti vengono chiamati anche studi sulla “sorveglianza post marketing”. Tali studi vengono condotti per valutare in maniera continuativa nel breve e nel lungo termine la sicurezza e l’efficacia dei vaccini nella pratica clinica.

Se le fasi I, II, III hanno dato esito positivo, il vaccino viene registrato e si procede alla produzione e distribuzione su larga scala.

Lo sviluppo del vaccino è un processo lungo, che normalmente richiede anni e numerosi investimenti economici. I trial clinici richiedono molti test su migliaia di persone e normalmente iniziano dopo circa 2-5 anni dalle iniziali ricerche sulla risposta immunitaria, cui seguono altri due anni di prove precliniche che coinvolgono la sperimentazione animale.

Se il vaccino risulta sicuro ed efficace, deve poi rispondere a tutti i requisiti regolatori e ottenere l'approvazione. Nell'attuale emergenza, è stato proposto un periodo di tempo più ristretto compreso tra 12 e 18 mesi, con team di esperti di tutto il mondo che lavorano per aumentare la velocità per trovare un candidato efficace.

Inoltre, trattandosi di un’emergenza sanitaria che interessa tutto il mondo, la capacità di produzione dovrebbe essere garantita prima del termine degli studi clinici e ripartita globalmente per garantirne anche un'equa distribuzione. A tal proposito, l'OMS ha riunito leader mondiali e partner sanitari, compresi quelli del settore privato, in un'iniziativa mirata ad accelerare lo sviluppo e la produzione del nuovo vaccino anti Covid-19, di test e trattamenti per consentire un accesso equo in tutto il mondo.


Fra i numerosi studi attivati presso i più importanti istituti di ricerca di tutto il mondo, segnaliamo prendendo a riferimento il sito www.clinicaltrials.govtrial clinici finalizzati a valutare l’efficacia di vaccini contro l’infezione da SARS-CoV2 (COVID-19). Per rimanere costantemente aggiornati è possibile controllare sulla pagina Coronavirus disease (COVID-2019) R&D dell'Organizzazione mondiale della sanità i report sullo stato delle ricerche. 

Il nuovo studio per valutare efficacia e sicurezza dei vaccini approvati per l'uso in UE 
Il 28 febbraio 2021 è stato avviato lo studio di equivalenza: National Cohort Study of Effectiveness and Safety of SARS-CoV-2/COVID-19 Vaccines (ENFORCE) (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04760132) di fase IV in aperto, non randomizzato, a gruppi paralleli, con controlli storici (ovvero il gruppo di controllo è reclutato nel passato). Lo studio ha l’obiettivo di valutare l'efficacia e la sicurezza di nuovi vaccini SARS-CoV-2 approvati per l'uso nell'Unione europea: nella fase attuale i vaccini Pfizer- BioNTechModerna e AstraZeneca.

La prima fase dello studio arruolerà 10.000 persone sottoposte a vaccinazione (assumendo l’approvazione per 4 vaccini). Nel caso di disponibilità di altri vaccini, verranno arruolati altri 2.500 soggetti, ma lo studio potrà comunque essere implementato includendo fasce più ampie della popolazione.

I partecipanti allo studio saranno sottoposti a 6 visite e saranno monitorati per 2 anni dopo la vaccinazione. I dati di sicurezza saranno raccolti durante le visite dello studio fino a 3 mesi dopo la prima dose.

La somministrazione di una singola dose di vaccino nei soggetti che hanno già avuto l'infezione: gli studi e la circolare del Ministero della Salute
Secondo la circolare del Ministero della Salute è possibile considerare la somministrazione di una singola dose di vaccino anti-SARSCoV-2/COVID-19 nei soggetti con pregressa infezione da SARS-CoV-2, sia sintomatica che asintomatica, ad almeno 3 mesi di distanza e preferibilmente entro i 6 mesi dalla pregressa infezione. Vengono però esclusi i soggetti che presentino condizioni di immunodeficienza, primitiva o secondaria a trattamenti farmacologici, a cui viene raccomandato di effettuare la schedula vaccinale proposta (ovvero doppia dose per i tre vaccini attualmente disponibili in Italia).

Alcuni studi supportano la somministrazione di una singola dose di vaccino ai soggetti precedentemente infetti
 da Sars-CoV-2:

› E’ stata pubblicata su JAMA la research letter  Binding and Neutralization Antibody Titers After a Single Vaccine Dose in Health Care WorkersPreviously Infected With SARS-CoV-2, in cui sono stati presentati i risultati dello studio volto a valutare se una singola dose di un vaccino COVID-19 a base di mRNA è in grado di sollecitare le risposte immunitarie negli operatori sanitari con pregressa infezione da COVID-19. In questo studio sono stati arruolati gli operatori sanitari che erano precedentemente registrati in uno studio sierologico condotto a livello ospedaliero presso l'Università del Maryland Medical Center (totale 3816 operatori). I soggetti sono stati stratificati in 3 gruppi: anticorpi IgG anti-SARS-CoV-2 negativi; COVID-19 asintomatico IgG positivoIgG-positivi con anamnesi di COVID-19 sintomatico. I partecipanti sono stati vaccinati con il Vaccino Pfizer-BioNTech o Moderna, a seconda della preferenza o disponibilità del vaccino. Il prelievo di sangue per testare gli anticorpi è stato effettuato al basale e al 7° e 14° giorno dopo la vaccinazione. Dei 3816 operatori sanitari registrati nello studio sierologico, 59 sono stati arruolati su base volontaria di cui: 17 risultavano IgG anti-SARS-CoV-2 negativi (età media 38 anni, 71% donne), 16 soggetti risultavano COVID-19 asintomatico IgG positivo (età media 40 anni, 75% donne); 26 soggetti risultavano IgG-positivi con anamnesi di COVID-19 sintomatico (età media 38 anni, 88% donne). A 0, 7 e 14 giorni, la mediana dei titoli anticorpali era più alti nel gruppo degli asintomatici (COVID-19 asintomatico IgG positivo) e sintomatici (IgG-positivi con anamnesi di COVID-19 sintomatico) rispetto al gruppo dei soggetti IgG anti-SARS-CoV-2 negativi. Data la continua carenza di vaccini in tutto il mondo, gli autori concludono che questi risultati suggeriscono che potrebbe essere adottata una strategia di vaccinazione a dose singola per i soggetti con precedente COVID19 o inserendoli più in basso nell'elenco delle priorità di vaccinazione.

› Il preprint dell'articolo: Robust spike antibody responses and increased reactogenicity in seropositive individuals after a 1 single dose of SARS-CoV-2 mRNA vaccine descrive le risposte anticorpali in 109 individui con e senza pregressa infezione da SARS-CoV-2 (68 senza pregressa infezione da SARS-CoV-2 ovvero sieronegativi; 41 con pregressa infezione da SARS-CoV2 ovvero sieropositivi) che hanno ricevuto la prima dose di vaccino (BNT162b2/Pfizer; mRNA-1273/Moderna) nel 2020. Campionamenti ripetuti dopo la prima dose indicano che la maggior parte degli individui sieronegativi presentano delle risposte relativamente basse entro 9-12 giorni dalla vaccinazione. Al contrario,  gli individui che presentano risposte immunitarie SARS-CoV-2 preesistenti (come evidenziato dagli anticorpi SARS-CoV-2) sviluppano rapidamente titoli anticorpali alti e uniformi entro 5-8 giorni dalla vaccinazione. I titoli anticorpali dei vaccinati con immunità pre-esistente (sieropositivi) è 10-20 volte superiore a quella dei soggetti senza immunità pre-esistente, ma superano di oltre 10 volte i titoli anticorpali mediani misurati in soggetti sieronegativi dopo la seconda dose di vaccino. Gli studi di follow-up mostreranno se queste prime differenze nelle risposte immunitarie verranno mantenute nel tempo. Questo studio ha inoltre comparato la frequenza delle reazioni locali e sistemiche dopo la prima dose di vaccinazione in 231 individui (148 sieronegativi e 83 sieropositivi). I sintomi più comuni sono stati quelli localizzati nel sito di iniezione (ad es. dolore, gonfiore ed eritema), che si sono verificati con uguale frequenza indipendentemente dallo stato sierologico al momento della vaccinazione e si sono risolti spontaneamente entro pochi giorni dalla vaccinazione. I soggetti con immunità pre-esistente hanno sperimentato effetti collaterali sistemici con una frequenza significativamente più alta rispetto ai soggetti senza immunità pre-esistente (ad esempio, in ordine decrescente, affaticamento, mal di testa, brividi, febbre, dolori muscolari o articolari).

Questi risultati suggeriscono che una singola dose di vaccino a mRNA induce risposte immunitarie molto rapide in individui sieropositivi, con titoli anticorpali post-vaccino paragonabili o superiori ai titoli trovati in individui sieronegativi che hanno ricevuto due dosi di vaccino. Inoltre, la reattogenicità del vaccino dopo la prima dose, è sostanzialmente più pronunciata negli individui con un'immunità preesistente e simile agli effetti collaterali riportati per la seconda dose negli studi sui vaccini di fase III, facendo supporre che nei soggetti con pregressa infezione possa essere sufficiente un’unica dose. In conclusione, uno screening con test sierologici quantitativi, che misurano gli anticorpi contro la proteina spike, potrebbe far rilevare i soggetti con una pregressa infezione sconosciuta, consentendo non solo di espandere l’offerta limitata di vaccini, ma anche di limitare la reattogenicità sperimentata nei soggetti con pregressa COVID-19.

Studi finalizzati a valutare l'influenza delle varianti nella risposta ai vaccini e alle terapie attualmente disponibili

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A che punto siamo con il vaccino contro il coronavirus 
La ricerca è in continua evoluzione: qui di seguito riportiamo in forma grafica e nel testo sotto solo i vaccini che sono attualmente in fase 3 e 4 di sperimentazione.

tabella vaccini covid19 NEW 07mar2021
Consulta e scarica la nostra infografica di sintesi vaccini in fase 3 in formato pdf. 


tabella vaccini covid19 fase4 NEW 7mar2021
Consulta e scarica la nostra infografica di sintesi vaccini in fase 4 in formato pdf. 


L'OMS raccoglie e aggiorna tutte le info sui vaccini in sperimentazione clinica che in fase pre-clinica al link: https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines.

In base ad accordi preliminari d'acquisto sottoscritti dalla Commissione europea e previa autorizzazione da parte dell’European Medicine Agency (EMA), i vaccini che avremo a disposizione nel 2021, per azienda produttrice, dovrebbero essere i seguenti: Pfizer-BioNTech, Moderna, Astra Zeneca, Sanofi-Gsk, Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson, Curevac.

Qui di seguito i vaccini in fase 3 e 4 di sperimentazione sono raccolti per tipologia di vaccino e sono individuati, per chiarezza, con il nome delle aziende produttrici.

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 Vaccini a RNA
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 Vaccini a vettore virale non replicante
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 Vaccini a virus inattivato

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 Vaccini proteici
  • Vaccino Novavax [Nanoparticle Vaccine With Matrix-M1TM Adjuvant (EudraCT Number: 2020-004123-16]

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A cura di:
  • Caterina Silvestri, Agenzia regionale di sanità della Toscana
  • Cristina Stasi, Centro Interdipartimentale di Epatologia CRIA-MASVE, Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica, AOU Careggi