Nuovi trattamenti per il tumore polmonare non a piccole cellule: esperienza nell’interpretazione dei dati dei pazienti diagnosticati nell’ospedale di Siena

É possibile utilizzare in modo integrato le banche dati dell’anatomia patologica e i database amministrativi per tracciare come si sono evoluti l’approccio terapeutico e la sopravvivenza nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule tra il 2009 e il 2017?

Contesto della domanda

Nel 2018 sono attese in Italia più di 41.500 nuove diagnosi di tumore del polmone. Negli ultimi anni si è registrata una marcata riduzione di incidenza tra gli uomini, pari a -1,6% all’anno, mentre tra le donne si è registrato un aumento medio di 1,7% all’anno. L’osservazione si associa alla marcata riduzione dell’abitudine al fumo tra gli uomini e all’aumento tra le donne.

Sulla base delle caratteristiche biologiche, l’Organizzazione mondiale della sanità divide il cancro del polmone in due classi: il carcinoma polmonare a piccole cellule e il carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non Small Cell Lung Cancer - NSCLC). Quest’ultimo rappresenta l’85% di tutti i casi di cancro al polmone.

La formulazione di una diagnosi di NSCLC avviene solitamente sulla base di una radiografia del torace, di un successivo esame di tomografia computerizzata e con un’adeguata diagnosi istologica.

Nelle fasi iniziali della malattia il NSCLC non mostra sintomi clinici evidenti e il trattamento di prima scelta è la chirurgia. Spesso la diagnosi invece viene fatta quando il tumore è già in fase avanzata (metastatico) e non eleggibile alla resezione chirurgica.

La terapia farmacologica può essere utilizzata sia nel trattamento del NSCLC eleggibile per la chirurgia sia che in quello metastatico o recidivante.

Nel primo caso il trattamento può essere sia neoadiuvante sia adiuvante: il primo ha l’obiettivo di ridurre le dimensioni del tumore prima dell’intervento chirurgico (chemioterapia standard con o senza radioterapia), il secondo ha lo scopo di diminuire il rischio di recidiva dopo l’intervento chirurgico (chemioterapia standard con o senza radioterapia).

Nel secondo caso, negli ultimi quindici anni il trattamento farmacologico del NSCLC metastatico o recidivante ha subito una vera e propria rivoluzione grazie all’entrata in commercio delle nuove terapie mirate verso specifici bersagli molecolari, la cosiddetta target therapy, e dei farmaci immunoterapici. Alcuni di questi nuovi farmaci possono essere utilizzati in prima linea oppure possono essere utilizzati in seconda linea dopo chemioterapia standard.

Chemioterapia standard

La chemioterapia standard si basa su farmaci quali: paclitaxel, docetaxel, pemetrexed, cisplatino, carboplatino, gemcitabina, etoposide e vinorelbina. Carboplatino o cisplatino possono essere somministrati in schemi di combinazione a due farmaci e l’associazione e l’utilizzo variano in base alle comorbidità, all’età, all’istologia del NSCLC: un esempio è il pemetrexed che è più attivo della gemcitabina per i tumori non squamosi, mentre per quelli squamosi vale il contrario.

Target therapy

Nella categoria della target therapy rientrano alcune classi di farmaci in grado di contrastare i meccanismi specifici alla base dello sviluppo dei singoli tumori. Tra questi ci sono inibitori del fattore di crescita vascolare, o VEGF, gli inibitori tirosin-chinasici diretti verso il recettore del fattore di crescita epiteliale, o EGFR, e gli inibitori del gene del recettore tirosin-chinasico del linfoma anaplastico, o ALK. I farmaci che appartengono a queste ultime due categorie vengono utilizzati esclusivamente in presenza di mutazioni, rispettivamente, dei geni EGFR e ALK, individuabili con apposite analisi molecolari, la cui esecuzione è quindi diventata routinaria negli ultimi anni.

Un solo farmaco che ha come bersaglio VEGF è stato commercializzato per il trattamento del NSCLC: bevacizumab (approvato nel 2005). Questo farmaco viene utilizzato nel trattamento in prima linea, o in associazione a chemioterapia a base di platino oppure, quando viene riscontrata la mutazione per l’EGFR, in associazione con erlotinib.

Nei pazienti che presentano una mutazione del gene EGFR (circa il 15% di tutti i NSCLC) la terapia prevede l’utilizzo dei farmaci anti EGFR menzionati sopra: gefitinib (approvato nel 2005), erlotinib (approvato nel 2009), afatinib (approvato nel 2013), e osimertinib (approvato nel 2016). Tutti sono indicati per il tumore localmente avanzato o metastatico, e la scelta tra essi è parzialmente guidata da sottocategorie di tipizzazioni molecolari. Inoltre l’erlotinib può essere usato, come abbiamo visto, in associazione con bevacizumab.

Circa il 4-5% dei NSCLC presenta l’alterazione genetica denominata traslocazione del gene ALK. Questa alterazione, che favorisce la crescita cellulare e la formazione di nuovi vasi, è presente principalmente nei pazienti con adenocarcinoma, giovani e non fumatori. I farmaci che hanno come bersaglio ALK, le sue varianti oncogeniche, e interferiscono con la sua attivazione sono: crizotinib (approvato nel 2012), ceritinib (approvato nel 2015) e alectinib (approvato nel 2017).

Immunoterapia

Tra gli ultimi farmaci autorizzati dall’European Medicine Agency (EMA) per il trattamento del NSCLC ci sono gli anticorpi monoclonali immunoterapici. Nivolumab (approvato nel 2015) e pembrolizumab (approvato a dicembre 2016) inibiscono il legame tra PD-1 del linfocita con il PD-L1 tumorale mantenendo attiva la risposta del sistema immunitario nei confronti del tumore. Questi farmaci vengono utilizzati per il trattamento del NSCLC localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia negli adulti.

L’obiettivo di questo studio è stato quello di sperimentare se combinando i dati dell’anatomia patologica con i database amministrativi è possibile descrivere l’approccio terapeutico nei pazienti con diagnosi di NSCLC. Come caso di studio è stata studiata una coorte dei pazienti diagnosticati dal gennaio 2009 all’agosto 2017 all’interno dell’Azienda ospedaliera universitaria Senese.

Risposta alla domanda 

L’uso integrato di referti dell’anatomia patologica estratti dall’Azienda ospedaliera universitaria Senese e di database amministrativi ha consentito di costruire una coorte di pazienti in cui è probabile sia presente una consistente misclassificazione. Nonostante questo è stato possibile osservare in questa coorte l’andamento di diverse variabili al baseline, con risultati qualitativamente compatibili con l’atteso nella popolazione realmente affetta dalla patologia: la proporzione di donne è cresciuta e la prevalenza di test molecolari è cresciuta intensamente tra i non operati.

In questa coorte, tra i non operati, le nuove target therapies introdotte negli ultimi anni si sono in parte sostituite a quelle meno recenti, e l’utilizzo di immunoterapia è cresciuto in maniera significativa nell’ultimo periodo di studio, soprattutto nei pazienti più giovani, come è atteso sia avvenuto nella popolazione realmente affetta dalla patologia.

A questi andamenti si è associato in questa coorte un aumento di sopravvivenza nei pazienti non operati. Questa è risultata quasi del 40% a 20 mesi nei diagnosticati nel 2016, contro il 25% nei diagnosticati nel 2009. Il confronto della sopravvivenza a 50 mesi è stato possibile solo per le coorti meno recenti: nei diagnosticati nel 2013 è risultata del 21%, contro l’11% osservato nei diagnosticati nel 2009. Anche questi risultati sono compatibili con quelli osservati in popolazioni realmente affette dalla patologia.

Autori 

Giuseppe Roberto, Claudia Bartolini, Rosa Gini - Agenzia regionale di sanità della Toscana

Andrea Spini, Sandra Donnini - Università di Siena

Cristiana Bellan, Folco Furiesi, Lorenzo Leoncini, Silvano Giorgi, Pietro Rosellini, Alessandra Pascucci, Marina Ziche - Azienda ospedaliera universitaria Senese

Alessandro Barchielli, Adele Caldarella, Marco Zappa - Istituto per lo studio e la prevenzione oncologica