Utilizzo dei nuovi ipolipemizzanti in Toscana

Chi sono i pazienti trattati con farmaci PCSK9i (Propotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor)? Per quale motivazione clinica sono stati trattati? Quale era la precedente terapia ipolipemizzante? In che modo sono impiegati i PCSK9i?

Contesto della domanda

Le iperlipidemie sono il principale fattore di rischio delle manifestazioni precoci dell’aterosclerosi e delle successive complicanze, quali infarto acuto del miocardio, ictus cerebrale e vasculopatia periferica. Per iperlipidemia si intende una qualsiasi condizione clinica nella quale sono presenti nel sangue alterazioni qualitative e/o quantitative dei lipidi e delle lipoproteine; le più comuni di queste sono legate a elevate concentrazioni plasmatiche della colesterolemia LDL (C-LDL). Tutte le più autorevoli linee guida internazionali raccomandano di ridurre il C-LDL circolante al fine di prevenire eventi cardiovascolari (CV) o cerebrovascolari. Le stesse linee guida prevedono il raggiungimento di specifici livelli target di C-LDL, in funzione del profilo di rischio del paziente: nei pazienti con un profilo di rischio basso è sufficiente tenere il C-LDL sotto i livelli di 115 mg/dl, mentre chi è ad elevato rischio deve tenere il livello di C-LDL sotto i 100 mg/dl e, infine, chi è ad altissimo rischio CV dovrebbe tenere il C-LDL sotto 70 mg/dl.

Al fine di controllare il livello di C-LDL occorre adottare stili di vita sani, che includono attività fisica e alimentazione corretta e, in caso di necessità, mantenere regolarmente una terapia farmacologica con farmaci ipolipemizzanti, in particolare statine ed ezetimibe. Tuttavia, come riportato da diversi studi, e come è emerso dall’analisi presentata nel 2° Report sui farmaci in Toscana, i farmaci ipolipemizzanti sono frequentemente impiegati in modo non conforme alle raccomandazioni, con scarsi livelli di aderenza. La mancata aderenza, in taluni casi, può essere in parte dovuta a una bassa tollerabilità ai farmaci ipolipemizzanti.

Negli ultimi anni, accanto alle classiche terapie ipolipemizzanti, sono stati immessi sul mercato nuovi farmaci, denominati PCSK9 inibitori (PCSK9i). Si tratta di anticorpi monoclonali in grado di inibire la proteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9, che gioca un ruolo centrale nel destino metabolico del recettore delle LDL, con conseguente riduzione dei livelli circolanti di questa lipoproteina. Tale meccanismo d’azione è diverso da quello dei precedenti farmaci ipolipemizzanti; ciò rende i PCSK9i un’alternativa terapeutica per quei pazienti che non tollerano le statine o gli altri ipolipemizzanti, nonché per coloro dove la terapia ipolipemizzante non ha consentito il raggiungimento del target di C-LDL.

Sulla base dei risultati di articolati programmi di trial, sono stati approvati da FDA e EMA due farmaci PCSK9i: evolocumab e alirocumab. I risultati di questi trial sono stati confermati da successivi studi, denominati FOURIER e ODYSSEY OUTCOMES di recente pubblicazione. In Italia, la rimborsabilità di questi farmaci è stata regolamentata dalla determina AIFA 172/2017 (GU Serie Generale n. 31 del 07/02/2017) e dalla determina AIFA 256/2017 (GU Serie Generale n. 54 del 06/03/2017). Tali disposizioni prevedono che i due farmaci PCSK9i possono essere rimborsati dal SSN, in accordo a determinati criteri di eleggibilità e stabiliscono che la loro prescrizione a carico del SSN deve avvenire, da parte di centri prescrittori identificati dalle singole Regioni, tramite appositi registri elettronici AIFA, istituiti a febbraio 2017 (evolocumab) e a marzo 2017 (alirocumab). I criteri di eleggibilità stabiliti da AIFA per questi farmaci prevedono le seguenti categorie di pazienti:

• pazienti di età ≥12 e ≤80 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote (solo evolocumab);
• pazienti adulti in prevenzione primaria di età ≤80 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote e livelli di LDL-C ≥130 mg/dL nonostante terapia da almeno 6 mesi con statina ad alta potenza alla massima dose tollerata + ezetimibe oppure con dimostrata intolleranza alle statine;
• pazienti adulti in prevenzione secondaria di età ≤80 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote o ipercolesterolemia non familiare o dislipidemia mista con livelli di LDL-C ≥100 mg/dL nonostante terapia da almeno 6 mesi con statina ad alta potenza alla massima dose tollerata + ezetimibe oppure con dimostrata intolleranza alle statine.

La restrizione alla rimborsabilità di questi farmaci si è resa necessaria sia per le evidenze non definitive sulla loro efficacia clinica e sicurezza, sia per l’alto costo di queste terapie. Il costo elevato, associato alla limitata conoscenza dell’impatto reale di questi farmaci, in termini di numerosità dei pazienti potenzialmente eleggibili, ha rappresentato una potenziale barriera all’accesso a queste terapie, generando anche difformità nella gestione del processo prescrittivo nelle diverse Regioni. Tale questione in Toscana è stata affrontata istituendo uno specifico gruppo di lavoro nel luglio 2017 e individuando la lista dei centri prescrittori (BUR Toscana n. 29 del 19 luglio 2018). Pur nella consapevolezza che il periodo trascorso dalla disponibilità dei PCSK9i sia limitato, diventa fondamentale conoscere le modalità con cui questi farmaci sono impiegati nella reale pratica clinica; ciò allo scopo di individuare in maniera tempestiva eventuali usi inappropriati e porre le basi per future analisi sul lungo periodo. Lo scopo di questo studio, quindi, è descrivere l’utilizzo dei farmaci PCSK9i nella popolazione toscana, dal luglio 2017 a giugno 2018, descrivendo le caratteristiche socio-demografiche e cliniche dei soggetti che hanno ricevuto queste terapie, con particolare attenzione alla differenziazione tra l’impiego in prevenzione primaria e secondaria.

Inoltre lo studio fornisce risultati preliminari sulle modalità di impiego di PCSK9i in questa prima fase della loro disponibilità.

Risposta alla domanda 

Nel primo anno di disponibilità a carico SSN dei farmaci PCSK9i, nella regione Toscana risultano aver intrapreso queste terapie 273 pazienti (269 analizzabili); un numero inferiore alle stime dei pazienti considerati ad elevato rischio cardiovascolare. Questa prima analisi ha evidenziato che si tratta prevalentemente di soggetti in prevenzione secondaria, di sesso maschile e con un’età media di 59 anni. La maggior parte di pazienti risultava in trattamento persistente con ezetimibe e statine ad alta potenza. Tuttavia, erano presenti anche pazienti senza alcun trattamento ipolipemizzante, probabilmente pazienti intolleranti alle statine o proveniente da trial appena conclusi, e pazienti in terapia con ipolipemizzanti a bassa potenza, probabilmente in trattamento con la massima dose tollerata di statine.

Autori 

Carlo Piccinni, Aldo P. Maggioni, Antonella Pedrini, Silvia Calabria, Giulia Ronconi, Letizia Dondi, Nello Martini - Fondazione ReS (Ricerca e Salute) partner CINECA

Rosa Gini, Giuseppe Roberto, Ippazio Cosimo Antonazzo - Agenzia regionale di sanità della Toscana

Tiziana Sampietro, Francesco Sbrana, Beatrice Dal Pino, Elisabetta Volpi, Stefania Biagini, Giuseppa Lo Surdo - Fondazione toscana Gabriele Monasterio