Differenze di genere nella farmacoterapia di prima linea e nella sopravvivenza di pazienti non operati con tumore polmonare non a piccole cellule in Toscana

Data pubblicazione: 08 Agosto 2026

Quali sono state le differenze di genere riguardo l’approccio farmacologico di prima linea e la sopravvivenza in Toscana tra il 2009 e il 2019 in pazienti non operati con tumore polmonare non a piccole cellule?

Contesto della domanda

Il cancro al polmone è il tumore più comunemente diagnosticato in tutto il mondo. Rappresenta il 14,5% del totale dei casi di cancro negli uomini e l’8,4% nelle donne, costituendo la principale causa di morte per cancro negli uomini (22,0%). In seguito alla riduzione dell’abitudine al fumo nel sesso maschile e all’aumento nel sesso femminile, negli ultimi anni si è registrata una marcata riduzione di incidenza di questo tumore negli uomini, pari a -1,6% all’anno, mentre nelle donne si è registrato un aumento medio di 1,7% all’anno.

Sulla base delle caratteristiche istologiche, l’Organizzazione Mondiale della Sanità divide il cancro del polmone in due classi: il carcinoma polmonare a piccole cellule e il carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non Small Cell Lung Cancer - NSCLC). Quest’ultimo rappresenta l’85% di tutti i casi di cancro al polmone.

La diagnosi di NSCLC avviene solitamente sulla base di esami di diagnostica per immagini (radiografia al torace e tomografia computerizzata) e sulla valutazione anatomopatologica di un campione biologico attraverso cui viene indagata l’istologia tumorale e, qualora suggerita dalle linee guida, la biologia molecolare per la ricerca di mutazioni. I due principali sottotipi istologici del NSCLC sono: il carcinoma squamoso e quello non squamoso (di cui principalmente adenocarcinoma e carcinoma a grandi cellule). Secondo dati epidemiologici, quest’ultimo sottotipo è in proporzione molto più frequente nelle donne che negli uomini.

Indipendentemente dal tipo istologico, nelle fasi iniziali della malattia il NSCLC non mostra sintomi clinici evidenti ed il trattamento di prima scelta è rappresentato dalla resezione chirurgica del tessuto neoplastico. Tuttavia, spesso accade che la diagnosi di NSCLC venga fatta quando ormai il tumore è già in fase avanzata o metastatica e quindi non più eleggibile alla resezione chirurgica, per cui il trattamento farmacologico diviene di fondamentale importanza.

Nell’ultimo decennio, il trattamento farmacologico del NSCLC non operabile, ha subito una vera e propria rivoluzione grazie all’entrata in commercio di alcune nuove terapie che si sono aggiunte alla chemioterapia standard: i farmaci mirati verso uno specifico bersaglio molecolare, la cosiddetta target therapy, e i farmaci immunoterapici.

Chemioterapia standard

La chemioterapia standard si basa su farmaci a base di platino (carboplatino e cispla-tino), taxani (paclitaxel, docetaxel) o altre chemioterapie (pemetrexed, gemcitabina, etoposide e vinorelbina). I farmaci a base di platino possono essere somministrati in schemi di combinazione a due farmaci e l’associazione e l’utilizzo variano in base alle comorbidità, all’età e all’istologia del NSCLC.

Target therapies

Nella categoria della target therapy rientrano alcune classi di farmaci in grado di contrastare i meccanismi specifici alla base dello sviluppo dei singoli tumori. Tra questi ci sono inibitori del fattore di crescita vascolare, o VEGF, gli inibitori tirosin-chinasici diretti verso il recettore del fattore di crescita epiteliale, o EGFR, gli inibitori del gene del recettore tirosin-chinasico del linfoma anaplastico, o ALK, e gli inibitori di BRAF. I farmaci che appartengono a queste ultime tre categorie vengono utilizzati in presenza di mutazioni attivanti, rispettivamente, di EGFR, ALK e BRAF, individuabili con apposite analisi molecolari, la cui esecuzione è quindi diventata routinaria negli ultimi anni. Queste mutazioni sono riscontrabili principalmente nell’istologia non squamosa del NSCLC e la loro espressione è correlata anche al sesso del paziente. Al contrario della mutazione riguardante la traslocazione di ALK, per la quale in letteratura sono presenti risultati contrastanti circa la prevalenza nei due sessi, le mutazioni di EGFR si trovano con una frequenza molto più alta nelle donne.

Tre farmaci che hanno come bersaglio VEGF sono stati commercializzati per il trattamento del NSCLC: bevacizumab (approvato nel 2007), nintedanib (2015) e ramucirumab (2016). Mentre nintedanib è approvato solo per la seconda linea dopo una precedente chemioterapia, bevacizumab e ramucirumab in associazione ad erlotinib vengono utilizzati anche nel trattamento di prima linea di pazienti affetti da NSCLC non squamoso con mutazioni attivanti per EGFR. Bevacizimab può essere utilizzato in prima linea anche in combinazione con una chemioterapia a base di platino per trattare pazienti con NSCLC non squamoso.

Nei pazienti che presentano una mutazione del gene EGFR (circa il 15% di tutti i NSCLC) la terapia prevede l’utilizzo dei farmaci anti-EGFR: gefitinib (approvato nel 2005), erlotinib (2009), afatinib (2013), osimertinib (2016) e necitumumab (2016). Tutti questi farmaci sono indicati per il trattamento del tumore localmente avanzato o metastatico in prima linea.

Circa il 4-5% dei NSCLC presenta l’alterazione genetica denominata traslocazione del gene ALK. Questa alterazione, che favorisce la crescita cellulare e la formazione di nuovi vasi, è presente principalmente nei pazienti con adenocarcinoma. I farmaci che hanno come bersaglio ALK, le sue varianti oncogeniche, e interferiscono con la sua attivazione sono: crizotinib (approvato nel 2012), ceritinib (2015) e alectinib (2017).

Nel 2017 sono stati approvati anche gli inibitori di BRAF: trametinib e dabrafenib. Questi due farmaci sono utilizzati in associazione per trattare in prima linea pazienti con mutazione BRAF V600.

Immunoterapia

Tra gli ultimi farmaci autorizzati dall’European Medicine Agency per il trattamento del NSCLC ci sono anche gli anticorpi monoclonali immunoterapici. Nivolumab (approvato nel 2015), pembrolizumab (2017), durvalumab (2018) e atezolizumab (2019) inibiscono il legame tra PD-1 del linfocita con il PD-L1 tumorale mantenendo attiva la risposta del sistema immunitario nei confronti del tumore. Generalmente, un’alta espressione di PD-L1 sulla superfice tumorale prevede una migliore risposta di questi farmaci nei confronti del tumore. Pembrolizumab è stato l’unico ad essere approvato per il trattamento in prima linea del NSCLC avanzato o metastatico sia in mono-terapia quando il tumore presenta un’espressione di PD-L1 ≥50% sia in combinazione a una chemioterapia standard.

A fronte delle differenze esistenti circa il profilo genetico legato alla risposta immunitaria, la prevalenza delle mutazioni che rendono eleggibili all’utilizzo di target therapies e la distribuzione delle diverse istologie, il genere rappresenta una variabile che può influenzare la prognosi dei pazienti con NSCLC. Nello scenario odierno, con il sopravvento delle sopramenzionate target therapies e delle immunoterapie che hanno rivoluzionato il panorama farmacologico della forma avanzata del NSCLC nell’ultimo decennio, descrivere come è variato l’approccio terapeutico e la sopravvivenza di pazienti affetti da questa patologia in relazione al sesso diventa di fondamentale importanza.

Risposta alla domanda

Tra i pazienti con una diagnosi anatomo-patologica di NSCLC in Toscana tra il 2009 e il 2019, le donne con NSLCL non squamoso hanno ricevuto oltre due volte più frequentemente una target therapy rispetto agli uomini con NSLCL non squamoso. Come atteso dalle differenze biologiche tra i due sessi rispetto all’espressione dei target molecolari di queste terapie, l’utilizzo di anti-EGFR come trattamento farmacologico di prima linea del NSCLC non squamoso è stato più frequente nelle donne rispetto agli uomini. In generale, in linea con dati epidemiologici, i casi di NSCLC non squamoso, per cui i trattamenti target sono fortemente raccomandati in caso di positività dei test molecolare, sono stati in proporzione più frequenti tra le donne.

La sopravvivenza mediana nei pazienti con NSCLC non squamoso che avevano ricevuto un trattamento farmacologico è stata maggiore per le donne rispetto agli uomini (426 giorni nelle donne contro i 317). La sopravvivenza è parsa migliorare lievemente nel periodo di studio nei pazienti con NSCLV non squamoso, in entrambi i sessi: la stima di sopravvivenza a due anni nel periodo 2009-2011 è stata del 20,9% per gli uomini e del 30,4% per le donne contro il 26,5% e il 36,8% nel periodo 2018-2019 rispettivamente. Inoltre, la sopravvivenza tra gli uomini affetti da NSCLC squamoso (che ha un’occorrenza troppo scarsa tra le donne per poter fare una valutazione) è apparsa migliorare durante il periodo di studio in misura più consistente: a due anni dalla diagnosi sopravviveva il 14,5% dei pazienti diagnosticati tra 2009-2011 mentre tra coloro che erano stati diagnosticati tra il 2018-2019 ne sopravviveva il 30,2%.

Per comprendere la metodologia adottata per giungere a questa risposta e visionare i risultati dettagliati consulta il capitolo di riferimento:

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