Impatto delle linee guida toscane sull’utilizzo di andexanet alfa circa mortalità ed eventi tromboembolici successivi a emorragia grave in pazienti trattati con apixaban o rivaroxaban

Qual è stato l’impatto dell’introduzione delle linee guida regionali per l’utilizzo di andexanet alfa sulla mortalità ed eventi tromboembolici a seguito di emorragia grave in pazienti trattati con apixaban o rivaroxaban in Toscana?

Estratti dal Rapporto sui Farmaci in Toscana 2025 

Contesto della domanda

Nonostante i NAO, a differenza degli antagonisti della vitamina K, non necessitino di uno stretto monitoraggio terapeutico, il sanguinamento correlato all’uso di questi farmaci rappresenta ancora la causa di un numero significativo di accessi al pronto soccorso e ospedalizzazioni. Uno studio basato su dati di accesso ai reparti di pronto soccorso degli Stati Uniti tra il 2016 e il 2020 ha riportato circa 6 accessi al pronto soccorso per sanguinamento ogni 100 pazienti-anno trattati con NAO, dei quali circa il 50% risultava in una ospedalizzazione [1]. Studi pubblicati in letteratura hanno mostrato come il rischio di sanguinamento maggiore negli utilizzatori di NAO si aggiri intorno al 2-4% l'anno con mortalità a 30 giorni compresa tra il 7 e il 20% [3, 4].

Ad oggi sono disponibili due antidoti NAO-specifici: idarucizumab, anticorpo monoclonale in grado di legare con elevata affinità e specificità il dabigatran [5], e andexanet alfa, fattore Xa ricombinante privo di attività enzimatica in grado di sequestrare gli inibitori diretti del fattore Xa [6] e autorizzato al commercio, in Italia a partire dal 09/07/2019, per il trattamento di sanguinamenti potenzialmente fatali o incontrollati in pazienti in terapia con apixaban o rivaroxaban. Sebbene tali agenti abbiano dimostrato un'elevata efficacia  nel bloccare l’attività anticoagulante dei NAO, sulla base delle evidenze disponibili non è possibile escludere che la loro somministrazione possa associarsi ad un possibile effetto protrombotico di rimbalzo [7]. In particolare per quanto riguarda andexanet alfa, a causa dei dati di letteratura ancora limitati sulla sicurezza ed efficacia comparativa rispetto ai complessi protrombinici concentrati a 4 fattori, dell’elevato costo di acquisto da parte degli ospedali e la non rimborsabilità da parte del SSN (determina AIFA 2013/2022 08/03/2022 - GU 68 22/03/2022), a fronte della possibilità di rimborso, invece, dei più economici complessi protrombinici concentrati a 4 fattori per la stessa indicazione (determina n. 20012/2023 - GU54 4/3/2023, rimborsabilità poi sospesa con comunicato AIFA 15/09/2023 GU 221 21/09/2023), il 1 agosto 2023 la Regione Toscana ha implementato delle linee guida per l’uso appropriato di andexanet alfa. Tali Linee guida, da un lato, forniscono un supporto nel processo decisionale dei clinici riguardo l’uso appropriato del farmaco, dall’altro lato ne limitano l’utilizzo ad una casistica selezionata.

Al fine di valutare l’impatto dell’introduzione di tali Linee guida, l’Organismo Toscano del Governo Clinico (OTGC) ha richiesto all’Agenzia regionale di Sanità Toscana (ARS), in collaborazione con il dipartimento di statistica dell’Università di Firenze e il Centro Regionale di Farmacovigilanza della Toscana, di condurre uno studio che avesse come obiettivo quello di descrivere l’andamento degli esiti di mortalità ed occorrenza di eventi tromboembolici a seguito di emorragia grave in pazienti trattati con apixaban o rivaroxaban prima e dopo l’introduzione delle succitate Linee guida.

Risposta alla domanda

Dalla valutazione complessiva dei risultati di questo studio descrittivo ecologico non si osserva un segnale di aumentata mortalità né di aumentata frequenza di eventi tromboembolici nei pazienti con sanguinamento grave in trattamento con rivaroxaban o apixaban successivamente all’introduzione delle Linee guida regionali sull’utilizzo di andexanet alfa. Queste evidenze forniscono una rassicurazione circa l’impatto delle Linee guida regionali che, pur riducendo il consumo complessivo di andexanet alfa e restringendo l'utilizzo ad una casistica selezionata, non appaiono aver avuto un impatto negativo sugli esiti considerati.

Nel condurre questo studio abbiamo inoltre osservato un risultato contrario alle aspettative: nel periodo immediatamente successivo l’introduzione di andexanet alfa in Regione Toscana e precedente l’implementazione delle Linee guida regionali, la frequenza di mortalità ed eventi tromboembolici a 30 giorni è risultata più alta rispetto al periodo pre-COVID-19. Questo risultato va però interpretato con cautela, considerando che l’andamento temporale sia della mortalità sia della frequenza di eventi tromboembolici a 30 giorni dall’evento emorragico è apparso fortemente influenzato dalle concomitanti ondate epidemiche da COVID-19. Queste ultime hanno interessato sia il periodo di restrizioni associate all’emergenza sanitaria sia quello immediatamente successivo, come anche il periodo corrispondente all’inizio dell’utilizzo dell’antidoto precedente l’introduzione delle Linee guida regionali.

Gli approfondimenti per chi desidera comprendere il contesto e la metodologia adottata sono consultabili nel  Documento completo

Riferimenti bibliografici

1. Geller AI, Shehab N, Lovegrove MC, et Bleeding related to oral anticoagulants: Trends in US emergency department visits, 2016-2020. Thromb Res. 2023 May;225:110-115. doi: 10.1016/j. thromres.2023.03.010. Epub 2023 Mar 29
2. Lamberts M, Staerk L, Olesen JB, et al. Major Bleeding Complications and Persistence With Oral Anticoagulation in Non-Valvular Atrial Fibrillation: Contemporary Findings in Real-Life Danish J Am Heart Assoc. 2017 Feb 14;6(2):e004517. doi: 10.1161/JAHA.116.004517
3. Cormie et al. A framework for managing severe DOAC-related bleeding: Recognize, Reverse, Resume, Reduce Thrombosis update. Volume 15, June 2024, 100165
4. Xu Y, Schulman S, Dowlatshahi D, et Direct Oral Anticoagulant- or Warfarin-Related Major Bleeding: Characteristics, Reversal Strategies, and Outcomes From a Multicenter Observational Study. Chest. 2017 Jul;152(1):81-91. doi: 10.1016/j.chest.2017.02.009. Epub 2017 Feb 17.
5. Idarucizumab, Riassunto delle caratteristiche del prodotto. https://ec.europa.eu/health/documents/ community-register/2015/20151120133203/anx_133203_it.pdf
6. Andexanet alfa, Riassunto delle caratteristiche del prodotoo. https://ec.europa.eu/health/ documents/community-register/2022/20220429154893/anx_154893_it.pdf
7. Rodrigues AO, David C, Ferreira JJ, et The incidence of thrombotic events with idarucizumab and andexanet alfa: A systematic review and meta-analysis. Thromb Res. 2020 Dec;196:291-296. doi: 10.1016/j.thromres.2020.09.003. Epub 2020 Sep 3.
8. Schulman S, Kearon C; Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost. 2005 Apr;3(4):692-4. doi: 10.1111/j.1538-2005.01204.x.
9. Xu Y, Ballew SH, Chang AR, et Risk of Major Bleeding, Stroke/Systemic Embolism, and Death Associated With Different Oral Anticoagulants in Patients With Atrial Fibrillation and Severe Chronic Kidney Disease. J Am Heart Assoc. 2024 Aug 20;13(16):e034641. doi: 10.1161/ JAHA.123.034641. Epub 2024 Aug 9.
10. Arnason T, Wells PS, van Walraven C, Forster AJ. Accuracy of coding for possible warfarin complications in hospital discharge abstracts. Thromb Res. 2006;118(2):253-62. doi: 10.1016/j. 2005.06.015. Epub 2005 Aug 2.
11. Jun M, James MT, Manns BJ, et The association between kidney function and major bleeding in older adults with atrial fibrillation starting warfarin treatment: population based observational study. BMJ. 2015 Feb 3;350:h246. doi: 10.1136/bmj.h246
12. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med. 2019 Apr 4;380(14):1326-1335. doi: 10.1056/NEJMoa1814051. Epub 2019 Feb 7
13. Vaccine monitoring collaboration for Europe (VAC4EU) https://vac4eu.org/
14. ARS Toscana, I dati del COVID-19 in Toscana e in Italia - https://www.ars.toscana.it/banche-dati/dati-sintesi-sintcovid-aggiornamenti-e-novita-sul-numero-dei-casi-deceduti-tamponi-per-provincia-e-per-asl-della-regione-toscana-e-confronto-con-italia-con-quanti-sono-i-decessi-per-comune?provenienza=home_ricerca&dettaglio=ric_geo_covid&par_top_geografia=090

Autori 

Anna Girardi, Giuseppe Roberto, Rosa Gini, Fabrizio Gemmi – ARS Toscana

Ersilia Lucenteforte, Sabrina Giometto, Gianni Virgili, Rossella Marcucci, Edoardo Mannucci, Guido Mannaioni, Stefano Fumagalli, Francesco Sera, Alfredo Vannacci, Giada Crescioli, Lorenzo Parmeggiani Università di Firenze

Claudio Marinai, Giulia Burchini, Stefano Grifoni – Regione Toscana