Valutazione dei pazienti affetti da artrite reumatoide utilizzatori di JAK inibitori in Toscana con riferimento all’accesso ai servizi sanitari e ai costi associati: lo studio LEONARDO

Data pubblicazione: 08 Agosto 2026

Riguardo alle caratteristiche di chi ha cominciato a usare i JAK inibitori in Toscana: qual è la stata loro storia farmacologica nel trattamento dell’artrite reumatoide? Quali risorse del sistema sanitario hanno impiegato negli anni precedenti? Con quali costi?

Riguardo ai primi sei mesi di utilizzo di questi farmaci: quali risorse del sistema sanitario hanno impiegato i nuovi utilizzatori nei primi sei mesi di utilizzo? Con quali costi?

Contesto delle domande

L’artrite reumatoide (RA) è una malattia infiammatoria immuno-mediata (IMID) caratterizzata da erosione articolare progressiva e danno articolare, che porta alla perdita di funzionalità e comorbidità. La sua eziologia è ancora oggetto di indagine, ma la fisiopatologia è legata a difetti dei principali geni del complesso di istocompatibilità di classe II. Le citochine svolgono un ruolo chiave nella fisiopatologia dell’AR e di altri IMID. Alcune di queste citochine, come IL-1, TNF e IL-6, sono state impiegate come bersagli farmacologici con variabili gradi di successo terapeutico. In particolare, mentre il targeting dell’IL-1 produce piccoli miglioramenti nell’AR, i farmaci anti-TNF e anti-IL-6 sono associati a una buona risposta clinica e alla remissione della malattia.

In particolare, le citochine inducono percorsi di trascrizione attraverso l’attivazione di recettori di membrana e trasduttori di segnale, rendendo queste proteine a valle bersagli idonei per ottenere il blocco terapeutico dei processi infiammatori. Gran parte di queste citochine si legano ai recettori di tipo I / II ed esercitano le loro azioni attraverso la via di trasduzione della Janus chinasi (JAK), che poi regola la trascrizione genica attraverso l’attivazione di trasduttori di segnale e attivatori di fattori nucleari di trascrizione (STAT). Le JAK comprendono un gruppo di enzimi appartenenti alla famiglia delle tirosin chinasi e sono costituiti da quattro diversi sottotipi (JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2). I segnali JAK possono indurre l’attivazione a valle di sette fattori STAT (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B e STAT6). Ciascuna citochina lega specifici recettori di tipo I o II e attiva specifici percorsi JAK.

L’evidenza che il blocco dei recettori IL-6 modula la segnalazione JAK-STAT ha aperto la strada allo sviluppo degli inibitori JAK di prima generazione (JAKi), designati come farmaci antireumatici mirati sintetici che modificano la malattia (tsDMARDs), che hanno dimostrato una buona efficacia nel trattamento dell’AR.

In Italia sono attualmente in commercio due JAKi approvate per il trattamento dell’AR da moderata a grave: tofacitinib e baricitinib.

Tofacitinib è entrato in commercio in Italia da ottobre 2018. È un inibitore non selettivo dei membri della famiglia JAK (pan-JAKi), con una moderata affinità preferenziale per JAK3 e JAK1. Tofacitinib è stato approvato per la prima volta dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel 2012 per i pazienti affetti da AR, mentre l’Agenzia europea dei medicinali (EMA) ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio per tofacitinib per il trattamento di adulti con AR nel marzo 2017. Nei pazienti che assumevano tofacitinib sono stati osservati eventi di tromboembolia venosa grave, inclusa embolia polmonare, alcuni dei quali fatali, e trombosi venosa profonda. Nel febbraio 2019, la FDA ha annunciato, attraverso una comunicazione sulla sicurezza dei farmaci, che un rischio di coaguli di sangue nei polmoni e morte con il regime di dose da 10 mg di tofacitinib nei pazienti con AR è emerso in uno studio clinico sulla sicurezza post-marketing commissionato dalla FDA.

Baricitinib, disponibile in Italia dai primi mesi del 2018, è un farmaco approvato per l’uso nell’Unione Europea e negli Stati Uniti per il trattamento dell’AR. Questo farmaco agisce mediante un blocco preferenziale di JAK1 e JAK2. È indicato per il trattamento dell’AR da moderata a grave in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o che sono intolleranti a uno o più DMARD. Le reazioni avverse più comunemente riportate, che si sono verificate in ≥ 2% dei pazienti trattati con baricitinib in monoterapia o in associazione con csDMARD, sono state aumento del colesterolo LDL (33,6%), infezioni del tratto respiratorio superiore (14,7%) e nausea (2,8%). Le infezioni segnalate con il trattamento con baricitinib includevano l’herpes zoster. Le preoccupazioni sulla tossicità di baricitinib ne hanno rallentato l’uso negli Stati Uniti.

Nel 2020, le linee guida EULAR hanno raccomandato l’introduzione di tsDMARD come approccio farmacologico di seconda linea alla gestione dell’AR, insieme ai farmaci anti-TNF, inclusi nella classe dei DMARD biologici (bDMARD). Secondo le linee guida EULAR, la terapia di prima linea nei pazienti con AR include “MTX più glucocorticoidi (GC) e stratificazione in base ai fattori di rischio in caso di risposta insufficiente a questa terapia entro 3-6 mesi. Con fattori prognostici sfavorevoli, come presenza di autoanticorpi, elevata attività della malattia, erosioni precoci o fallimento di due DMARD sintetici convenzionali (csDMARD), qualsiasi DMARD biologico (bDMARD) o JAKi dovrebbe essere aggiunto a csDMARD”. È preferibile la combinazione di bDMARD e tsDMARD con csDMARD; tuttavia, ogniqualvolta i csDMARD sono controindicati, la combinazione di inibitori di IL-6 e tsDMARD ha alcuni vantaggi rispetto ad altri bDMARD. “Se un bDMARD o tsDMARD fallisce, si dovrebbe prendere in considerazione il trattamento con un altro bDMARD o tsDMARD; se una terapia con un inibitore del TNF ha fallito, i pazienti possono ricevere un agente con un’altra modalità di azione o un secondo inibitore del TNF. Se un paziente è in remissione persistente dopo aver ridotto i GC, si può considerare di ridurre gradualmente i bDMARD o gli tsDMARD, soprattutto se questo trattamento è combinato con un csDMARD. Se un paziente è in remissione persistente, si potrebbe prendere in considerazione una riduzione graduale di csDMARD”.

Questo studio è stato finanziato da Galapagos Biopharma Italy SpA ed è stato eseguito nel rispetto del codice di condotta di ENCePP. Il protocollo dello studio e il suo rapporto finale completo sono pubblicati sullo EU PAS Register dell’EMA e sono liberamente accessibili.

Risposta alle domande

Nei primi due anni successivi all’immissione in commercio dei JAK1, in Toscana abbiamo osservato 363 utilizzatori. Essi avevano una storia di trattamento della malattia che soddisfa i criteri riportati nelle linee guida. I JAKi sono stati usati in prima linea in una piccola proporzione di pazienti, e indifferentemente e in proporzioni molto simili come terapia di seconda, terza e quarta linea. I pazienti avevano un’età media di 60 anni e la terapia per malattia reumatologica era stata cominciata da diversi anni: in media circa 7 anni dal primo DMARD e circa 4 anni dal primo bDMARD. Questo è in linea con quanto atteso: i farmaci innovativi vengono utilizzati con priorità nei pazienti a lungo termine, nei quali i trattamenti precedentemente disponibili sono divenuti inefficaci, causando un peggioramento della malattia. Questa chiave di lettura giustifica la fragilità dei soggetti che ricevono questi farmaci, suggerita dal progressivo aumento di entità e costi degli accessi ai servizi sanitari rilevati nel periodo precedente l’inizio del trattamento con JAKi.

Durante il primo periodo di trattamento, l’accesso al PS e il ricovero per i nuovi utenti JAKi si sono verificati in una proporzione di pazienti compresa tra il 20 e il 30% e tra il 10% e il 20%, rispettivamente, e in media entro 3 mesi dall’inizio del trattamento. Gli eventi che hanno portato all’accesso in PS includono principalmente traumi (cadute) e probabile mancanza di efficacia e aggravamento della malattia. Durante lo stesso periodo i costi medi diretti sono aumenti, principalmente a causa dei costi correlati al trattamento innovativo.

Per comprendere la metodologia adottata per giungere a questa risposta e visionare i risultati dettagliati consulta il capitolo di riferimento:

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