Impatto delle più recenti misure europee sulla prevenzione delle gravidanze durante il trattamento con valproato e retinoidi orali

Quali effetti hanno avuto le misure introdotte dall’Unione Europea nel 2018 sulla gestione del rischio nell’uso di medicinali a base di valproato e retinoidi orali in Europa?

Contesto della domanda

I farmaci a base di valproato sono stati approvati a livello nazionale all’interno dell’Unione Europea per il trattamento dell’epilessia e del disturbo bipolare e, in alcuni Paesi, anche per la prevenzione dell’emicrania. Tuttavia, l’uso di questi medicinali durante la gravidanza è stato associato a un rischio teratogeno per il nascituro, con la possibilità di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo neurologico. Anche i retinoidi sono noti per il loro effetto teratogeno. L’embriopatia derivante dall’esposizione fetale a queste sostanze può causare, tra le altre anomalie, idrocefalo, palatoschisi, alterazioni del condotto uditivo esterno e difetti del setto. Nei casi in cui la gravidanza esposta ai retinoidi si concluda con la nascita di un bambino vivo, il rischio di malformazioni congenite può arrivare fino al 28%. In Europa, i retinoidi orali disponibili in commercio (isotretinoina, acitretina, alitretinoina) vengono utilizzati per trattare diverse patologie cutanee, tra cui acne grave e psoriasi. Dal 2003 per i retinoidi e dal 2014 per il valproato l’Agenzia Europea del farmaco (European Medicines Agency, EMA) ha introdotto misure per la minimizzazione del rischio (Risk Minimization Measures, RMMs) con l’obiettivo di informare adeguatamente sui pericoli legati a questi trattamenti e scoraggiarne l’uso nelle donne fertili, soprattutto durante la gravidanza.

Nel 2018, a seguito persistere di una esposizione non trascurabile ai farmaci contenenti valproato tra le donne in età fertile e ai retinoidi orali nelle donne in gravidanza, EMA ha rafforzato tali misure. L’uso di questi medicinali è stato vietato in gravidanza, salvo nei casi in cui, per il valproato, non fosse disponibile un’alternativa efficace per il trattamento dell’epilessia. Inoltre, nelle donne in età fertile, Il loro utilizzo è stato subordinato all’adesione a uno specifico programma di prevenzione della gravidanza. Questo programma prevede, tra le varie misure, test di gravidanza prima e durante il trattamento, consulenze sui rischi legati alla terapia, l’adozione di una contraccezione efficace per tutta la durata del trattamento e una valutazione specialistica del piano terapeutico almeno una volta all’anno.

Per valutare l’efficacia delle RMMs, EMA ha richiesto l’esecuzione di studi specifici, tra cui studi basati sull’analisi di banche dati amministrative. A seguito di un bando competitivo, tali studi sono stati affidati a una rete internazionale coordinata dall’Università di Utrecht (EU PE&PV Research Network), che collabora con EMA attraverso una convenzione generale e di cui ARS è parte. Entrambi gli studi sono stati registrati nel registro pubblico di EMA e i loro risultati pubblicati.

Risposta alla domanda

Nelle fonti di dato analizzate tra il 2010 e il 2020, le donne in età fertile che hanno utilizzato il valproato hanno rappresentato tra lo 0,4% e il 2,6% del totale, con un’età media all’inizio dello studio superiore ai 33 anni. La prevalenza mensile delle utilizzatrici è variata tra 1,2 e il 7,7 per 1.000 donne, a seconda della fonte di dato considerata. Per quanto riguarda i retinoidi orali, la percentuale di donne in età fertile in trattamento è stata compresa tra lo 0,3% e il 2,6%, con una età media all’inizio dello studio inferiore ai 23 anni.

L’analisi dei tassi di prevalenza e incidenza delle utilizzatrici di retinoidi orali ha evidenziato un marcato andamento stagionale, caratterizzato da una riduzione delle prescrizioni/dispensazioni nei mesi estivi, specialmente nei paesi dell’Europa meridionale.

Nel periodo post-intervento, rispetto al periodo precedente, si è osservata una riduzione del trend di prevalenza delle utilizzatrici di valproato. Tuttavia, non sono emersi cambiamenti significativi nel livello o nel trend del tasso di incidenza in nessuna delle fonti di dato analizzate. L’aumento del tasso di utilizzatrici che hanno effettuato il passaggio a un trattamento alternativo è risultato significativo solamente in una delle fonti di dato considerate. Per quanto riguarda i retinoidi orali, non sono invece state riscontrate variazioni significative nei trend e nei livelli dei tassi di incidenza e prevalenza prima e dopo l’implementazione misure adottate dall’Unione Europea.

Nel periodo post-intervento e per entrambe le classi terapeutiche, si è registrata una riduzione sia del tasso di utilizzatrici in gravidanza sia del tasso di gravidanze iniziate durante il trattamento. Tuttavia, il numero non trascurabile di gravidanze avvenute durante un trattamento con valproato o retinoidi orali, anche dopo l’adozione delle misure europee, suggerisce la necessità di ulteriori approfondimenti sull’effettiva implementazione del programma di prevenzione delle gravidanze nella pratica clinica. Nel complesso, i risultati indicano che le più recenti misure europee per la minimizzazione del rischio nell’utilizzo di medicinali contenenti valproato e retinoidi orali hanno avuto un impatto limitato.

Autori 

Olga Paoletti, Anna Girardi – ARS Toscana, Firenze