Farmaci per il sistema cardiovascolare: i trattati con PCSK9i in Toscana

Chi sono, e quanti sono, i pazienti trattati con farmaci PCSK9i nei primi 18 mesi di disponibilità di questi farmaci? Quale era la precedente terapia ipolipemizzante? In che modo sono impiegati i PCSK9i?

Contesto della domanda

Le iperlipidemie sono il principale fattore di rischio delle manifestazioni precoci dell’aterosclerosi e delle successive complicanze, quali infarto acuto del miocardio, ictus cerebrale e vasculopatia periferica. Per iperlipidemia si intende una qualsiasi condizione clinica nella quale sono presenti nel sangue alterazioni qualitative e/o quantitative dei lipidi e delle lipoproteine; le più comuni di queste sono legate a elevate concentrazioni plasmatiche della colesterolemia LDL (C-LDL). Tutte le più autorevoli linee guida internazionali raccomandano di ridurre il C-LDL circolante al fine di prevenire eventi cardiovascolari (CV) o cerebrovascolari.

Al fine di controllare il livello di C-LDL occorre adottare stili di vita sani, che includono attività fisica e alimentazione corretta e, in caso di necessità, mantenere regolarmente una terapia farmacologica con farmaci ipolipemizzanti, in particolare statine ed ezetimibe. Tuttavia, come riportato da diversi studi, e come è emerso dall’analisi presentata nel 2° Rapporto sui farmaci in Toscana, i farmaci ipolipemizzanti sono frequentemente impiegati in modo non conforme alle raccomandazioni, con scarsi livelli di aderenza. La mancata aderenza, in taluni casi, può essere in parte dovuta a una bassa tollerabilità ai farmaci ipolipemizzanti.

Negli ultimi anni, accanto alle classiche terapie ipolipemizzanti, sono stati immessi sul mercato nuovi farmaci, denominati PCSK9 inibitori (PCSK9i). Si tratta di anticorpi monoclonali in grado di inibire la proteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9, che gioca un ruolo centrale nel destino metabolico del recettore delle LDL, con conseguente riduzione dei livelli circolanti di questa lipoproteina. Tale meccanismo d’azione è diverso da quello dei precedenti farmaci ipolipemizzanti; ciò rende i PCSK9i un’alternativa terapeutica per quei pazienti che non tollerano le statine o gli altri ipolipemizzanti, nonché per coloro dove la terapia ipolipemizzante non ha consentito il raggiungimento del target di C-LDL.

Sulla base dei risultati di articolati programmi di trial, sono stati approvati da FDA e EMA due farmaci PCSK9i: evolocumab e alirocumab. I risultati di questi trial sono stati confermati da successivi studi, denominati FOURIER [2] e ODYSSEY OUTCOMES di recente pubblicazione. In Italia, la rimborsabilità di questi farmaci è stata regolamentata dalla determina AIFA 172/2017 (GU Serie Generale n. 31 del 07/02/2017) e dalla determina AIFA 256/2017 (GU Serie generale n. 54 del 06/03/2017). Tali disposizioni prevedono che i due farmaci PCSK9i possono essere rimborsati dall’SSN, in accordo a determinati criteri di eleggibilità e stabiliscono che la loro prescrizione a carico dell’SSN deve avvenire, da parte di centri prescrittori identificati dalle singole Regioni, tramite appositi registri elettronici AIFA, istituiti a febbraio 2017 (evolocumab) e a marzo 2017 (alirocumab). I criteri di eleggibilità stabiliti dall’AIFA per questi farmaci prevedono le seguenti categorie di pazienti:

• pazienti di età ≥12 e ≤80 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote (solo evolocumab);
• pazienti adulti in prevenzione primaria di età ≤80 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote e livelli di LDL-C ≥130 mg/dL nonostante terapia da almeno 6 mesi con statina ad alta potenza alla massima dose tollerata + ezetimibe oppure con dimostrata intolleranza alle statine;
• pazienti adulti in prevenzione secondaria di età ≤80 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote o ipercolesterolemia non familiare o dislipidemia mista con livelli di LDL-C ≥100 mg/dL nonostante terapia da almeno 6 mesi con statina ad alta potenza alla massima dose tollerata + ezetimibe oppure con dimostrata intolleranza alle statine.

La restrizione alla rimborsabilità di questi farmaci si è resa necessaria sia per le evidenze non definitive sulla loro efficacia clinica e sicurezza, sia per l’alto costo di queste terapie. Il costo elevato, associato alla limitata conoscenza dell’impatto reale di questi farmaci, in termini di numerosità dei pazienti potenzialmente eleggibili, ha rappresentato una potenziale barriera all’accesso a queste terapie, generando anche difformità nella gestione del processo prescrittivo nelle diverse Regioni. Tale questione in Toscana è stata affrontata istituendo uno specifico gruppo di lavoro nel luglio 2017 e individuando la lista dei centri prescrittori (BUR Toscana n. 29 del 19 luglio 2018). Dopo una prima analisi presentata all’interno del Rapporto sui farmaci in Toscana del 2018 e recentemente pubblicata, che ha riguardato il periodo luglio 2017 – giugno 2018, il presente studio si è posto l’obiettivo di continuare il monitoraggio dell’impiego di questi farmaci analizzando i primi 18 mesi dalla loro disponibilità (luglio 2017 – dicembre 2018). Pur nella consapevolezza che il periodo trascorso dalla disponibilità dei PCSK9i sia ancora limitato, diventa fondamentale conoscere le modalità con cui questi farmaci sono impiegati nella reale pratica clinica; ciò allo scopo di individuare in maniera tempestiva eventuali usi inappropriati e porre le basi per future analisi sul lungo periodo.

Nella continuazione del monitoraggio, pertanto, vengono descritte le caratteristiche sociodemografiche e cliniche dei soggetti che hanno ricevuto PCSK9i nel periodo luglio 2017 – giugno 2018, con particolare attenzione alla differenziazione tra l’impiego in prevenzione primaria e secondaria.

Lo studio, inoltre, presenta le modalità di impiego di PCSK9i in questi primi 18 mesi della loro disponibilità.

Infine si rammenta che è in corso lo studio CERTI (Costo efficacia Regione Toscana inibitori PCSK9), volto a valutare anche l’efficacia clinica di questi farmaci in regione Toscana.

Risposta alla domanda 

Durante i primi 18 mesi di disponibilità di questi farmaci il numero di pazienti in trattamento è risultato contenuto e nel periodo analizzato per la prima volta in questo rapporto (ultimi mesi del 2018) l’aggiunta di nuovi pazienti al trattamento non ha subito accelerazioni né decelerazioni rispetto al periodo precedente. Il 35,7% dei pazienti in prevenzione primaria e il 17,0% di quelli in prevenzione secondaria non presentava nessuna erogazione di ipolipemizzanti a carico dell’SSN nei 6 mesi antecedenti la prescrizione di PCSK9i. Nei primi 6 mesi di terapia oltre l’80% dei pazienti è risultato aderente, sia con evolocumab che con alirocumab. Il 71% degli utilizzatori di PCSK9i è risultato persistente durante l’intero follow-up. Il trattamento è stato interrotto immediatamente dopo la prima prescrizione dal 4,4% dei soggetti che avevano iniziato la terapia con evolocumab e dal 3,3% di quelli che avevo iniziato la terapia con alirocumab. Oltre il 98% dei pazienti in terapia con PCSK9i non assumeva altre terapie ipolipemizzanti in associazione a questi farmaci.

Autori 

Tiziana Sampietro, Francesco Sbrana, Federico Bigazzi, Elisabetta Volpi, Stefania Biagini, Giuseppa Lo Surdo, Beatrice Dal Pino - Fondazione Toscana Gabriele Monasterio

Rosa Gini, Giuseppe Roberto, Ippazio Cosimo Antonazzo - ARS Toscana

Carlo Piccinni, Aldo P. Maggioni, Antonella Pedrini, Silvia Calabria, Giulia Ronconi, Letizia Dondi, Nello Martini - Fondazione ReS (Ricerca e salute) in collaborazione con CINECA