Epatite acuta grave di eziologia non conosciuta in età pediatrica: il quadro aggiornato della situazione

a cura di: F. Gemmi


20/5/2022
Il quadro della situazione, in aggiornamento periodico.

Indice

› Primi casi rilevati e primo rapporto OMS del 15 aprile 2022
Definizione di caso a cura dell'OMS e aggiornamento della definizione
› Segnalazioni di casi nella Regione europea e nel mondo: aggiornamento 20 maggio 2022
Segnalazioni di casi nella Regione europea e nel mondo: aggiornamento 11 maggio 2022
› Segnalazioni di casi nella Regione europea e negli Stati Uniti: aggiornamento 23 aprile 2022
› I casi in Italia: aggiornamento del 23 aprile 2022
Aggiornamenti di letteratura


Primi casi rilevati e primo rapporto OMS del 15 aprile 2022 
Il 5 aprile 2022 sono stati segnalati all’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 10 casi diepatite acuta grave di eziologia non conosciuta in bambini di età inferiore a 10 anni, in Scozia: in 9 di questi bambini la sintomatologia era iniziata in marzo ed in un caso in gennaio. Nei tre giorni successivi, in seguito all’allarme, le segnalazioni erano salite a 74, in tutto il Regno Unito.

I test di laboratorio per i virus epatitici (A, B, C, Delta, E) sono risultati negativi e sono iniziate le indagini per rilevare i possibili agenti eziologici. Per il momento la diagnosi della possibile patologia emergente è basata su dati clinici: transaminasi elevate, talvolta ittero. La patologia è molto grave e 6 dei 74 bambini sono stati sottoposti a trapianto di fegato. In una coppia di casi si è evidenziata una correlazione epidemiologica.

Nel primo rapporto OMS del 15 aprile non si erano registrati decessi, e si segnalavano anche 5 casi in Irlanda e 3 casi in Spagna, pur con un più ampio range di età (22 mesi – 13 anni). In pochi casi sono stati rilevati SARS CoV2 e adenovirus. Non è chiaro il ruolo eventualmente giocato da questi virus in questa patologia, e continuano le indagini per altri agenti infettivi e anche prodotti chimici e tossine.

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Definizione di caso a cura dell'OMS e aggiornamento della definizione

La definizione di caso, diffusa dall’OMS per la segnalazione, successivamente ripresa come definizione provvisoria dal Ministero della Salute contempla le seguenti condizioni:

› Caso confermato: soggetto di età ≤ 10 anni, che presenta un'epatite acuta (con test negativo ai virus dell’epatite A, B, C, D, E) e con aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) superiore a 500 U/L, a partire dal 1° gennaio 2022.
› Caso possibile: soggetto di età compresa tra 11-16 anni, che presenta un'epatite acuta (con test negativo ai virus epatici A, B, C, D, E) con AST o ALT superiore a 500 U/L, a partire dal 1°gennaio 2022.
› Caso correlato epidemiologicamente: soggetto di qualsiasi età che presenta un'epatite acuta (con test negativo ai virus epatici A, B, C, D, E) contatto stretto di un caso confermato, a partire dal 1° gennaio 2022.

Come si vede, in questa definizione la diagnosi si basa criteri clinici e sull’esclusione dei virus epatitici più comuni, e la distinzione tra "caso confermato" e "caso possibile" è fatta in base all’età del soggetto.

La definizione operativa di caso è stata aggiornata dall’OMS [3], come segue:

› Caso confermato: non disponibile al momento
 Caso probabile: una persona che si presenta con un'epatite acuta (non da virus A-E*) con transaminasi sierica >500 UI/L (AST o ALT), di età pari o inferiore a 16 anni, a partire dal 1 ottobre 2021.
 Caso correlato epidemiologicamente: una persona che si presenta con un'epatite acuta (non da virus A-E*) di qualsiasi età che è uno stretto contatto di un caso probabile, a partire dal 1 ottobre 2021.

*In attesa dei risultati dei test sierologici per l'epatite A-E, con altri criteri soddisfatti, i casi possono essere segnalati e saranno classificati come "classificazione in sospeso".

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Segnalazioni di casi nella Regione europea e nel mondo: aggiornamento 20 maggio 2022
Rispetto all'aggiornamento di fine aprile, si regista nel mondo un incremento di casi segnalati (621 segnalazioni).

L’ECDC, nell’aggiornamento epidemiologico del 19 maggio 2022  riporta per l’Unione europea un totale di 132 casi; rispetto al precedente rapporto, il numero di segnalazioni per l’Italia è rimasto invariato (35 casi).

La distribuzione dei casi in EU/EEA è la seguente: Austria 2; Belgio 9; Cipro 2; Danimarca 6; Francia 2; Grecia 3; Irlanda 13; Italia 35; Paesi Bassi 6; Norvegia 4; Polonia 3; Portogallo 12; Spagna 26; Svezia 9.

Il Regno Unito annovera 176 segnalazioni, tra cui 11 bambini sono andati incontro a trapianto di fegato.

Al di fuori di UE e UK i casi sono presenti 313 segnalazioni da 16 Paesi: Argentina 9, Brasile 44, Canada 11, Costa Rica 2, Indonesia 14, Israele 12, Giappone 12, Malesia 1, Messico 21, Moldova 1, Palestina 1, Panama 2, Serbia 1, Singapore 1, Sud Corea 1 e Stati Uniti 180. (vedi figura 1)

I criteri per la definizione di caso corrispondono all’aggiornamento dell’OMS del 23 aprile 2022


Figura 1 – Distribuzione dei casi di epatite acuta grave di origine sconosciuta al 19 maggio 2022 (fonte ECDC)
fig 1 casi rispetto a paese 20 maggio 2022
In questa casistica si contano 14 decessi: 1 caso in Irlanda, Messico e Palestina, 6 in Indonesia e 5 in USA.

Il 28 aprile 2022 l'ECDC ha pubblicato un rapid risk assessmentindicando il sistema di sorveglianza TESSy come piattaforma per la segnalazione di casi per i casi di epatite acuta di eziologia sconosciuta.

Il 20 maggio 2022, ECDC e WHO Regional Office for Europe hanno pubblicato congiuntamente un surveillance bulletin basato sul database TESSy, che riferisce importanti informazioni di tipo clinico. Secondo quanto rappresentato nel bollettino, su un totale di 276 pazienti riportati nel sistema, 215 (78%) sono stati ricoverati, 22 (8%) hanno richiesto la terapia intensiva e 14 (5%) il trapianto di fegato. (vedi figura 2).

Figura 2 – Caratteristiche cliniche dei casi presenti nel sistema di sorveglianza europeo TESSy (fonte ECDC/WHO)
fig 2 chart 2005
Sono ancora in corso le indagini epidemiologiche e di laboratorio sui casi per comprendere la causa della malattia. Il rapporto congiunto ECDC/WHO riporta una tabella con i dati di positività per 20 patogeni (virus e batteri) testati: la percentuale maggiore è ascrivibile a adenovirus (61% di positivi su 181 pazienti testati, presenti nel database TESSy), con percentuali inferiori per i virus erpetici (HHV7 45% su 40 test; HHV6 31% su 64 test; EBV 18% su 126 test; CMV 10% su 135 test; varicella 4% su 25 test; HSV1 1% su 69 test) e SARS CoV2 (12% su 188 test) (vedi figura 3). 

Figura 3 – Percentuale di positività a potenziali patogeni testati, presenti nel sistema di sorveglianza europeo TESSy (fonte ECDC/WHO)

fig 3 test 2005 defIn Inghilterra e Scozia, rispettivamente il 75,5% e il 50% dei casi sono risultati positivi all'adenovirus. La sottotipizzazione di 11 casi in UK ha rilevato che questi erano tutti del tipo 41F, lo stesso sottotipo identificato in molti casi segnalati dagli Stati Uniti. Le informazioni sui test eseguiti nell’Unione europea sono al momento incomplete, ma tra i casi segnalati 10 sono risultati positivi all'adenovirus. Il Regno Unito ha segnalato un incremento della rilevazione di adenovirus in comunità rispetto agli anni precedenti, compresi campioni di feci tra i bambini di età compresa tra 1 e 4 anni.

Le prime inchieste epidemiologiche basate su questionari sui casi del Regno unito non sono riuscite a evidenziare un'esposizione comune (inclusi cibo, medicinali o tossine). L'analisi tossicologica dei campioni raccolti dai casi nell'ambito dell'indagine nel Regno unito è in corso. Sebbene i collegamenti epidemiologici siano stati segnalati dall'indagine scozzese per due coppie di casi, non sono stati segnalati altri cluster. In tutti i paesi dichiaranti, la maggior parte dei casi fino ad oggi presenta caratteristiche patologiche significative nell’anamnesi.

Sulla base di queste indagini, l’ipotesi più accreditata è quella dell’esistenza di un cofattore che colpisce i bambini piccoli insieme a un'infezione da adenovirus, lieve in circostanze normali, scatenando un'infezione più grave o un danno epatico immuno-mediato. Altre eziologie (es. altri agenti infettivi o tossici) sono ancora oggetto di studio e non sono state escluse ma sono considerate meno plausibili. Anche la patogenesi della malattia e le vie di trasmissione sono ancora sconosciute.

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Segnalazioni di casi nella Regione europea e nel mondo: aggiornamento 11 maggio 2022
Rispetto all'aggiornamento di fine aprile, si regista nel mondo un incremento di casi segnalati (468 segnalazioni).

L’ECDC, nell’aggiornamento epidemiologico dell’11 maggio 2022, riporta per l’Unione europea un totale di casi da 102 a 106 (permane l’incertezza sul numero di casi segnalati in Irlanda, “<5”); di questi, 35 sono le segnalazioni per l’Italia.

Il Regno Unito annovera 181 segnalazioni, tra cui 11 bambini sono andati incontro a trapianto di fegato.

Al di fuori di UE e UK i casi sono presenti in Argentina [8], Brasile [16], Canada [7], Costa Rica [2], Indonesia [15], Israele [12], Giappone [7], Panama [1], Palestina [1], Serbia [1], Singapore [1], Sud Corea [1] e Stati Uniti [almeno 109].

I criteri per la definizione di caso corrispondono all’aggiornamento dell’OMS del 23 aprile 2022

Figura 1 – Distribuzione dei casi di epatite acuta grave di origine sconosciuta all’11 maggio 2022 (fonte ECDC)
casi epatite bambini rispetto a paese ecdc 11.05.22
In questa casistica si contano 11 decessi: 5 in Indonesia, 1 in Palestina e 5 in USA.

Il 28 aprile 2022 l'ECDC ha pubblicato un rapid risk assessmentindicando il sistema di sorveglianza TESSy come piattaforma per la segnalazione di casi per i casi di epatite acuta di eziologia sconosciuta.

Sono ancora in corso le indagini epidemiologiche e di laboratorio sui casi per comprendere la causa della malattia. I casi sono stati testati per una serie di agenti infettivi e i patogeni rilevati più frequentemente sono l'adenovirus e il SARS-CoV-2. In Inghilterra e Scozia, rispettivamente il 75,5% e il 50% dei casi sono risultati positivi all'adenovirus. La sottotipizzazione di 11 casi in UK ha rilevato che questi erano tutti del tipo 41F, lo stesso sottotipo identificato in molti casi segnalati dagli Stati Uniti. Le informazioni sui test eseguiti nell’Unione europea sono al momento incomplete, ma tra i casi segnalati 10 sono risultati positivi all'adenovirus. Il Regno Unito ha segnalato un incremento della rilevazione di adenovirus in comunità rispetto agli anni precedenti, compresi campioni di feci tra i bambini di età compresa tra 1 e 4 anni.

Le prime inchieste epidemiologiche basate su questionari sui casi del Regno Unito non sono riuscite a evidenziare un'esposizione comune (inclusi cibo, medicinali o tossine). L'analisi tossicologica dei campioni raccolti dai casi nell'ambito dell'indagine nel Regno Unito è in corso. Sebbene i collegamenti epidemiologici siano stati segnalati dall'indagine scozzese per due coppie di casi, non sono stati segnalati altri cluster. In tutti i paesi dichiaranti, la maggior parte dei casi fino ad oggi presenta caratteristiche patologiche significative nell’anamnesi.

Sulla base di queste indagini, l’ipotesi più accreditata è quella dell’esistenza di un cofattore che colpisce i bambini piccoli insieme a un'infezione da adenovirus, di per sé lieve in circostanze normali, scatenando un'infezione più grave o un danno epatico immuno-mediato. Altre eziologie (es. altri agenti infettivi o tossici) sono ancora oggetto di studio e non sono state escluse ma sono considerate meno plausibili. Anche la patogenesi della malattia e le vie di trasmissione sono ancora sconosciute.

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Segnalazioni di casi nella Regione europea e negli Stati Uniti: aggiornamento 23 aprile 2022
L’OMS, nella nota del 23 aprile [3], riporta 161 segnalazioni pervenute da diversi paesi della Regione europea e dagli Stati Uniti: la maggior parte dei casi dal Regno Unito (114), seguito da Spagna (13), Israele (12), USA (9), Danimarca (6), Irlanda (5 o meno - in questo caso c’è incertezza sul numero delle segnalazioni valide), Olanda (4), Italia (4), Norvegia (2), Francia (2), Romania (1) e Belgio (1) (vedi figura 1).

Figura 1 – Distribuzione dei casi di epatite acuta grave di origine sconosciuta al 23 aprile (fonte OMS)
fig1 approf 27apr2022
Molti casi presentano inizialmente sintomi gastrointestinali (dolore addominale, diarrea, vomito), successivamente ittero con innalzamento degli enzimi epatici (AST e ALT >500 UI/l).

Non è stata evidenziata connessione con vaccinazione per la Covid-19 e con viaggi internazionali, tra i fattori rilevanti.

La presenza di adenovirus è stata rilevata in 74 casi (in 18 di questi il sottogruppo F, sierotipo 41, che è correlato a una patologia acuta con diarrea, vomito e febbre, talvolta sintomi respiratori, ma non a epatite); in 20 casi è stata riscontrata infezione da SARS-CoV-2, ma in 19 di questi era presente anche un adenovirus. La circolazione di adenovirus è al momento elevata sia nel Regno Unito che in Olanda, ma questo dato epidemiologico potrebbe derivare da un’aumentata attività di testing.

Nei paesi che hanno identificato casi sono in corso ulteriori approfondimenti, che includono indagini anamnestiche e epidemiologiche più dettagliate, test tossicologici (per tossici di origine ambientale e alimentare) e test microbiologici aggiuntivi. I paesi colpiti hanno anche avviato attività di sorveglianza.

L'OMS e l'ECDC stanno supportando i paesi con le indagini in corso e raccogliendo informazioni dai paesi che segnalano casi.

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I casi in Italia: aggiornamento del 23 aprile 2022 
Con la circolare 23 aprile 2022 il Ministero della Salute ha sollecitato alle Regioni le segnalazioni e la diffusione dell’informazione tra i pediatri e i medici di medicina generale, riportando 11 segnalazioni da Abruzzo, Emilia-Romagna, Lazio, Lombardia, Marche, Sicilia, Toscana e Veneto: il Ministero precisa che si tratta di segnalazioni relative a casi sporadici, sparsi sul territorio nazionale, dei quali (secondo la prima definizione OMS di caso, riportata anche nella circolare):

- 2 casi “confermati”
- 4 casi sono definibili come “sospetti” (esami in corso o non definiti)
- 2 casi definiti come “possibili” (età maggiore di 10 anni)
- 2 casi in corso di valutazione per possibili ulteriori cause eziologiche
- 1 paziente non rientra nella definizione di caso in quanto ricoverato prima di gennaio 2022.

Un caso, classificato come “possibile” è stato sottoposto a trapianto di fegato.

Il caso segnalato in Toscana ha dato origine a numerose notizie nella stampa locale: attualmente risulta ricoverato all’ospedale Bambin Gesù.

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Aggiornamenti di letteratura
Sono stati pubblicati i primi articoli scientifici sul tema. Il primo articolo scientifico pubblicato è relativo alla prima segnalazione in Scozia.

Per consultare tutti gli aggiornamenti di letteratura sul tema consulta il nostro articolo Epatite di origine sconosciuta nei bambini sul nostro portale NBST.

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A cura di:
» Fabrizio Gemmi, coordinatore Osservatorio per la qualità ed equità, Agenzia regionale di sanità della Toscana