Nel febbraio 2016 sono state pubblicate¹ le nuove definizioni della sepsi, elaborate da una consensus di 19 studiosi (intensivisti, infettivologi, pneumologi, chirurghi) facenti parte della Sepsis definitions task force e designati dalla Società europea di Terapia intensiva (ESICM) e dalla Società americana di Terapia intensiva (SCCM).

Scopo di questa task force era la revisione delle definizioni della sepsi risalenti al 2001², a loro volta revisioni delle più antiche definizioni del 1991³; la necessità di una revisione era stata più volte esplicitata da numerosi studiosi⁴, sia per scopi clinico-assistenziali che per scopi epidemiologico-scientifici, partendo sia dalla constatazione dei limiti delle definizioni del 2001 sia dalle nuove conoscenze (in termini di epidemiologia, fisiopatologia e trattamento) che da quella data si sono via via andate accumulando.
La principale differenza metodologica^5,6 nel processo di definizione dei criteri diagnostici tra il 2001 e 2016 stà nel fatto che mentre le definizioni del 2001 (e del 1991) furono il frutto di una consensus tra esperti basate su opinioni personali, le definizioni proposte nel 2016 sono basate su:

• una revisione sistematica e meta-analisi di 44 studi epidemiologici inerenti l'argomento pubblicati tra il 1992 e il 2015⁶;
• l'utilizzo del "metodo Delphi" per la acquisizione del consenso nella task force nel definire lo shock settico⁶;
• l'utilizzo del database della Surviving Sepsis Campaign per selezionare i criteri che definiscono lo shock settico (oltre 28.000 pazienti di 250 Ospedali in 18 nazioni) e di due ulteriori larghi dataset di 32 ospedali statunitensi per validazione esterna⁶;
• l'utilizzo⁵ di un database di circa 150.000 pazienti con sospetta infezione (89% ricoverati non in TI) ricoverati in 3 anni 12 ospedali della Pennsilvania: di questi, 75.000 sono stati utilizzati per sviluppare i nuovi criteri e gli altri 75.000 malati per validare i nuovi criteri confrontandoli con quelli già esistenti (SIRS, SOFA, LODS). Va anche detto che gli autori hanno utilizzato per una "analisi confermatoria" relativa al "qSOFA" (lo score costituito da pressione arteriosa sistolica ≤100 mmhg, frequenza respiratoria ≥22 atti/m e alterazione dello stato mentale con GCS ≤13) un data-set esterno costituito da oltre 700.000 malati con sospetta infezione ricoverati in 6 anni in 164 ospedali di 5 Stati USA e 1 Ospedale tedesco.

In questo senso, se da un lato l'utilizzo di una popolazione così ampia di malati per costruire e validare i criteri è certamente un punto di forza delle nuove definizioni, d'altra parte occorre tenere presenti importanti possibili limiti:

• il database utilizzato non è costituito da cartelle cliniche nelle quali è annotata e accertata la diagnosi di infezione, ma da dati ricavati da EHR (Electronic Health Records) nella quale la diagnosi di infezione è ricavata da 2 surrogati: invio al laboratorio di esame colturale e somministrazione di antibiotici non in profilassi; inoltre una sia pur piccola parte del database è costituita da dati ricavati da codici ICD-9 CM, quindi dati eminentemente amministrativi;
• i dati di tutti i malati sono stati raccolti in modo retrospettivo (a eccezione di quelli dell'unico Ospedale non statunitense utilizzato per il data-set confermatorio: 1.186 malati su 706.399) e non prospettico;
• i pazienti utilizzati sono tutti ricoverati in ospedali statunitensi: questo fatto limita potenzialmente la generalizzabilità dello studio a paesi con sistemi sanitari e criteri di accesso all'ospedale diversi da quello statunitense, in primis i paesi in via di sviluppo;
• la retrospettività dello studio implica che vi siano un numero rilevante di dati missing (lattato in primis).

Sempre sul piano metodologico, gli autori delle nuove definizioni si sono proposti di valutare la performance dei criteri diagnostici in base alla loro predittività della mortalità ospedaliera osservata e della lunghezza della degenza in TI osservata; per il qSOFA, che è stato anche confrontato rispetto ad un modello predittivo di mortalità costruito a partire da dati pre-infezione, è stata a priori stabilita una soglia discriminante di 2 punti. Le conclusioni dello studio sono che il qSOFA è da utilizzare al di fuori della TI per "considerare la possibilità di una sepsi" nel sospetto di infezione, mentre il SOFA (2 o più punti di incremento) è da utilizzare come criterio di sepsi, sia in TI che al di fuori. In particolare, per quel che riguarda il qSOFA la soglia di 2 punti è giudicata utile perché nel passaggio da 1 a 2 punti si osserva un salto di mortalità da 3 a 14 volte, perché il 70% dei decduti aveva un qSOFA positivo (di 2 o 3 punti) e il 78% dei sopravvissuti aveva un qSOFA minore di 2 punti.
Venendo al contenuto delle nuove definizioni, occorre preliminarmente tenere presente che le definizioni di sindromi o malattie in Medicina vengono utilizzate per scopi diversi, non sempre in sintonia tra di loro:

• uso epidemiologico
• uso per arruolamento dei pazienti in studi clinici
• uso didattico-formativo
• uso per uniformare la comunicazione
• uso clinico, al letto del malato, per identificare e decidere un trattamento il più precocemente possibile.

Sul piano delle definizioni, le principali novità sono:

• l'abbandono della SIRS (t°, FC, FR, leucociti) come criterio diagnostico della sepsi;
• l'identificazione della sepsi con la disfunzione d'organo (life-threatening) causata da una dis-regolata risposta dell'ospite all'infezione, utilizzando il SOFA come score di disfunzione d'organo, come condizione associata a una mortalità ospedaliera maggiore del 10%;
• l'identificazione del qSOFA come score per la identificazione rapida dei malati a rischio di esito infausto tipico della sepsi;
• la necessità della compresenza di elevati livelli di lattato (≥2 mmol/L) e di ipotensione (MAP ≤65 mmHg) - vasopressore dipendente nonostante un adeguato riempimento volemica per la definizione di shock settico, condizione gravata da una mortalità ospedaliera superiore al 40%.

Gli autori ritengono che queste nuove definizioni siano migliori delle precedenti sia per scopi di tipo epidemiologico, sia per scopi di studio (la standardizzazione delle popolazioni di malati arruolati in studi clinici), sia per scopi clinici quali la precoce identificazione (e quindi trattamento) dei malati con sepsi o a rischio di sviluppo di sepsi e la facilità di comunicazione tra specialisti.
Su questi aspetti, numerose perplessità sono state espresse da diversi studiosi:

• per rimpiazzare i vecchi criteri con nuovi criteri sarebbero stati necessari studi prospettici anziché retrospettivi, per dimostrare la superiorità dei nuovi criteri;
• l'abbandono della SIRS non è giustificabile con la sola sua "bassa specificità": grazie infatti all'uso della SIRS e alle vecchie definizioni per la identificazione precoce dei malati con sepsi, la mortalità per sepsi negli ultimi 20 anni è diminuita; la SIRS, che ha il pregio di definire un continuum di rischio di mortalità (rispetto al qSOFA) che rispecchia il continuum fisiopatologico della evoluzione della severità della risposta dell'ospite all'infezione, ha una sensibilità tale da permettere la precoce identificazione del malato a rischio e quindi la messa in atto tempestiva del trattamento: al contrario la identificazione del paziente con il qSOFA può determinare il fatto che malati con un punteggio qSOFA di 1 già settici non vengano identificati come tali e su quei malati si perda un tempo prezioso per un trattamento tempestivo. I malati che con la vecchia definizione erano inseriti nella categoria "infezione senza sepsi" perché con 1 solo criterio di SIRS presente hanno una mortalità che arriva al 16%, di tutta rilevanza,: questa popolazione di malati con infezione è di fatto non identificata dai nuovi criteri. In sostanza si corre il rischio di attendere che il malato abbia già una disfunzione d'organo per identificarlo e quindi si corre il rischio di iniziare il trattamento troppo tardi, quando il malato ha già "scollinato";
• il qSOFA positivo (≥ 2 punti) viene considerato utile perché identifica un punto di transizione nel rischio di mortalità: viene però contestata la utilità clinica di questo transition point, che rischia di far perdere di vista i malati che rimangono alla sinistra di questo punto;
• il qSOFA, strumento proposto come utile per la precoce identificazione del malato a rischio di sepsi al du fuori della TI, è stato costruito e validato in ospedali di una sola Nazione (gli Stati Uniti), e questo ne limita fortemente la generalizzabilità;
• la definizione di shock settico non prende in considerazione la fase iniziale con compenso nella quale i valori di lattato possono ancora essere nella norma o lievemente superiori, e e identificano una fase già avanzata di scompenso: questo può portare a una sottostima sia clinica che epidemiologica; inoltre esistono shock settici con lattacidemia non elevata ma ipotensione, che hanno una elevata mortalità ma che non sono considerati con questi criteri;
• i nuovi criteri sono stati considerati utili perché dotati di buona performance nel predire la mortalità ospedaliera e la lunghezza della degenza in TI ≥ a 3 giorni: ma questo non significa che questi criteri riescano a identificare (e quindi trattare) precocemente i malati settici o a rischio di diventarlo: con i nuovi criteri si quadagna in "specificità" ma si rischia di perdere in "sensibilità".

Gli autori e i fautori delle nuove definizioni hanno variamente risposto a queste osservazioni critiche, ma il dato di fatto essenziale è che queste nuove definizioni dovranno dimostrare la loro utilità e la loro superiorità rispetto ai vecchi criteri sul campo; e questo sia sul campo clinico, al letto del malato riuscendo a identificare precocemente sia in TI che soprattutto al di fuori della TI i malati "settici" in modo da non perdere la golden hour del trattamento di questa patologia "tempo-dipendente", sia sul campo scientifico, riuscendo a categorizzare e stratificare i malati arruolati nei prossimi trial clinici, sia sul campo epidemiologico, riuscendo a rendere realmente confrontabili i pazienti che hanno una stessa definizione di malattia.

Bibliografia

1. Singer M et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016; 315: 801-810.
2. Levy M et al. Crit Care Med 2001; 31: 1250-1256 (definizioni 2001).
3. Bone R et al. Crit Care Med 1992; 20: 864-874 (definizioni 1991).
4. Vincent JL et al. Sepsis definitions: time for change. Lancet 2013; 381: 774-775.
5. Seymour C et al. Assessment of clinical criteria for sepsis. JAMA 2016; 315: 762-774.
6. Shankar-Hari M et al. Developinig a new definition and assessing new clinical criteria for septic shock. JAMA 2016; 315: 775-787.